Utredning av lipidforstyrrelser

 

Skrevet av Stein Frostad dr. med.

Spesialist i endokrinologi, indremedisin og klinisk kjemi

Assistentlege Laboratorium for klinisk biokjemi (LKB)/Overlege Endokrinologisk seksjon Medisinsk avdeling, Haukeland Sykehus.

Disse retningslinjene omtaler hvilke pasienter som bør rekrutteres til lipidutredning, hvilke prøver som er aktuelle og hvordan man utfører utredning for mistenkt lipidforstyrrelse.

Prøver som er aktuelle ved lipidutredning

Totalkolesterol

LDL-kolesterol

HDL-kolesterol

Triglyserider

Disse fire analysene utgjør den såkalte lipidprofilen. Samtlige tas som serum-prøver, triglyserider må tas fastende. Flere laboratorier i Norge, inkludert LKB ved Haukeland Sykehus har nå etablert direkte metode for bestemmelse av LDL-kolesterol slik at totalkolesterol, LDL-kolesterol og HDL-kolesterol nå kan tas selv om pasienten ikke er fastende.

Indikasjon for intervensjon baseres på om pasienten har forhøyet kardiovaskulær risiko. Ved 10 års risiko for kardiovaskulær sykdom over 10-30 % er der indikasjon for intervensjon. Det er utarbeidet tabeller til hjelp for vurdering av hvor stor kardiovaskulær risiko en pasient har . Når en skal vurdere om en person har høy risiko for kardiovaskulær sykdom utgjør lipidprofilen en del av vurderingsgrunnlaget (se nedenfor om kardiovaskulær risiko). Dersom det er usikkert om pasienten har forhøyet kardiovaskulær risiko kan det i sjeldne tilfeller være aktuelt å gjøre utvidet lipidutredning med bestemmelse av lipoprotein lille a (Lp(a)), apolipoprotein A, apolipoprotein B og mikroCRP. Slik utvidet utredning bør foreløpig bare gjøres av lege med spesiell kompetanse innen lipidforstyrrelser.

Pasienter som er aktuelle for lipidutredning:

1: Alle som har kjent hjerte/-kar sykdom

2: Pasienter som mistenkes å ha høy risiko for hjerte/-kar sykdom

1: Kjent hjerte/-karsykdom

Der er enighet i fagmiljøene i Norge om at der er god indikasjon for aggressiv kolesterolsenkende behandling ved kjent hjerte/-kar sykdom (sekundærintervensjon).

Pasienter med kjent hjerte/-karsykdom bør ha kolesterolsenkende behandling med målsetting enten:

A: totalkolesterol/HDL-kolesterol<4 eller

B: totalkolesterol<5 mmol/L og LDL-kolesterol<3 mmol/L .

I internasjonal litteratur anses LDL-kolesterol å være den viktigste patogene form for kolesterol, mange mener derfor at LDL-kolesterol bør gå inn i kriteriene for behandling og behandlingsmål ved lipidforstyrrelser. En stor andel av de kliniske studiene om kolesterolsenkende behandling er basert på LDL-kolesterolmålinger både som inklusjonskriterie og behandlingsmål . Ved enkelte medfødte lipidforstyrrelser ses større endringer i LDL-kolesterol enn i HDL-kolesterol (se nedenfor om familiær hyperkolesterolemi). Likevel synes totalkolesterol/HDL-kolesterol ratio å forutsi koronare hendelser bedre enn LDL-kolesterol eller LDL-kolesterol/HDL-kolesterol ratio .

Ved svære hyperkolesterolemier vil en i noen tilfeller måtte avveie risiko for bivirkninger ved store doser kolesterolsenkende medikamenter. I slike tilfeller vil en vanligvis som målsetting å oppnå en prosentvis reduksjon i kolesterolverdiene. Denne reduksjonen bør være så stor at en kan forvente signifikant reduksjon i hjerte/-karsykelighet. Ved svær hyperkolesterolemi kan 45 % reduksjon i LDL-kolesterolverdien være et aktuelt behandlingsmål.

2: Ikke kjent hjerte/-kar sykdom med høy risiko for hjerte/-kar sykdom.

Hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko, men uten kjent hjerte/-karsykdom anbefales de samme behandlingsmål som for sekundærprofylakse (se ovenfor).

Men der er spesielle forhold å ta hensyn til når det gjelder refusjon på blå rese pt (se nedenfor).

De viktigste faktorer som medfører øket kardiovaskulær risiko er:

Opphopning av tidlig debuterende hjertesykdom i slekten.

Diabetes mellitus type 1 og 2.

Røyking

Inaktivitet

Overvekt

Hypertensjon

Nyresykdom/mikroalbuminuri

Genfeil som gir forstyrrelser i lipidomsetningen

Pasienten med hyperkolesterolemi skal vurderes med tanke på sekundær hyperlipidemi forårsaket av nefrotisk syndrom eller hypothyreose og det må avklares om pasienten har ekstreme kostvaner.

Utredning ved diabetes mellitus type 1 og 2, røyking, inaktivitet, overvekt, hypertensjon, nyresykdom/mikroalbuminuri vil ikke bli nærmere omtalt her.

 

Genfeil som gir forstyrrelser i lipidprofil og øket risiko for hjerte/-kar sykdom

De viktigste genfeil som gir øket risiko for hjerte/- karsykdom er:

1.Familiær hyperkolesterolemi

2.Polygen hyperkolesterolemi

3.Familiær kombinert hyperlipidemi

4.Apo E hyperlipoproteinemi

 

  1. Familiær hyperkolesterolemi.

Denne tilstanden ble tidligere kalt Müller Harbitz`sykdom .

Diagnosen familiær hyperkolesterolemi baseres på anamnese, kliniske funn og kolesterolverdier. Mutasjonsdiagnostikk er positiv i omtrent 40 % av klinisk sikker FH. En antar likevel at familiær hyperkolesterolemi (FH) skyldes autosomalt dominant arvelig mutasjon i genet for LDL-reseptoren. I sjeldne tilfeller kan også mutasjon i genet for apolipoprotein B medføre en tilstand som klinisk må anses som familiær hyperkolesterolemi . Det er beskrevet over 900 forskjellige LDL-reseptormutasjoner, omkring 100 av disse regner en med å kunne påvise i Norge. En antar at disse mutasjonene i større eller mindre grad medfører øket kardiovaskulær risiko, men det er vanskelig å fremskaffe tilstrekkelig dokumentasjon om risikoen for kardiovaskulær sykdom ved alle disse LDL-reseptormuasjonene. Dersom diagnosen ikke er sikker ved anamnese og kolesterolverdi kan det være indikasjon for gentest, blant annet for å sikre pasient refusjon av utgiftene til statinehandling.

Prevalens av familiær hyperkolesterolemi er 1/300 basert på kliniske funn og kolesterolverdier . På landsbasis er der betydelige forskjeller i antall diagnostiserte FH-pasienter pr 1000 innbyggere: Rogaland og Trøndelag er der påvist mindre enn 0,2 tilfeller pr 1000 innbyggere, mens tallet for Hordaland er 0,2 – 0,4. Flere Østlandsfylker har > 0,4 diagnostiserte pr 1000 innbyggere. Den diagnostiske treffsikkerheten reduseres også av at 25 % av FH-pasientene har totalkolesterol<8. Derved blir mange personer med FH ikke utredet.

De studiene vi baserer vår kunnskap om risiko ved FH er basert på pasientpopulasjoner som enten hadde hjerte-sykdom i slekten eller der pasienten allerede hadde kjent hjertesykdom . I disse studiene ble det funnet sterkt øket risiko for tidlig debuterende hjertesykdom. Det anses lite sannsynlig at en i vestlige land vil få studier av pasienter med påvist FH uten behandling. Det anses som uetisk å gjennomføre slike studier da det anses å være for høy risiko med å gå med ubehandlet FH slik at en vil få utilstrekkelige kontroll-data. Studier fra land som ikke har de samme muligheter til å intervenere ved familiær hyperkolesterolemi vil ha begrenset verdi. I disse landene har en vanligvis svært forskjellig livsstil sammenliknet med det vestlige levesettet og der er ofte betydelige genetiske forskjeller mellom befolkningene i industrialiserte land og i utviklingsland.

Diagnostikk av FH

Anamnese og kolesterolverdier

Vanligvis vil en finne tidlig debuterende hjertesykdom i familien til en person med familiær hyperkolesterolemi, men det er rapportert tilfeller av hjertefrisk slekt der pasienter har debutert med tidlig hjerte/kar – sykdom og utredning har vist genfeil forenlig med familiær hyperkolesterolemi. Mest sannsynlig har pasientens slekt tidligere hatt et levesett som medførte lav kardiovaskulær risiko. Ved sunn livsstil kan kolesterolverdiene holde seg relativt lave, men vanligvis > 6-7 mmol/L. Når livsstilen endrer seg er personer med genfeil som gir familiær hyperkolesterolemi svært sårbare for utvikling av hjerte/-karsykdom.

Xantomer

Funn av ekte xantomer er relativt spesifikt for familiær hyperkolesterolemi. 94 % av dem som har ekte xantomer har familiær hyperkolesterolemi. Xantomer opptrer som knuter i sener på underarmer og achilles-senen. De må ikke forveksles med xantelasmer som ofte finnes på øyelokk. Funn av xantelasmer er relativt uspesifikt og gir lite grunnlag for diagosen FH.

Xantomer opptrer sent og har derfor lav sensitivitet for diagnosen. Ved 19 års alder har 7 % av pasientene med FH xantomer, ved 30 års alder har 50 % av pasientene xantomer. Således har bare 25 % av de mutasjonspositive pasientene xantomer.

Gentest

Utredning med gentest utføres ved Medisinsk genetisk laboratorium på Rikshospitalet. Det er utarbeidet eget skjema til bruk ved gentest. For å ta stilling til hvor omfattende genetisk utredning som bør utføres er det viktig med kliniske opplysninger både om hjertesykdom i slekten, livsstil og kolesterolverdier. Dersom det er påvist høyere kolesterolverdi hos en slektning kan det være aktuelt å heller utrede den pasienten som har høyest kolesterolverdi da en derved får høyest sannsynlighet for å finne mutasjonen i en slekt med mye hjerte/-karsykdom. Dersom der er stor forskjell mellom kolesterolverdiene i en familie med mye tidlig debuterende hjerte/-kar sykdom (f. eks. to søsken med 3 og 6,7 i totalkolesterol) er sannsynligheten for FH svært høy.

Ved å teste på de 12 vanligste mutasjonene dekkes 60 % av mutasjonene, dersom en har sterk klinisk mistanke om FH vil en utvide til de 19 hyppigeste mutasjoner, en dekker da 70% av mutasjonene. Alle positive mutasjonsfunn blir reanalysert. Alle resultater vurderes av overlege Trond P. Leren. Ved Medisinsk genetisk laboratorium er det etablet en database med 6300 FH-pasienter.

Hvordan stille diagnosen FH

Da forekomst av xantomer er et sent tegn med lav sensitivitet er det ønskelig å ha diagnostiske kriterier med bedre sensitivitet. FH er en klinisk diagnose, mutasjonsdiagnostikk er bare et supplement til anamnese, klinisk undersøkelse og kolesterolverdier. For å lette diagnostikken er det utarbeidet forskjellige score-skjema for å kunne ta stilling til om det foreligger tilstrekkelig grunn til å stille diagnosen FH. De hollandske kriteriene for diagnosesen baserer diagnosen på familieanamnese, sykehistorie, kolesterolmålinger og mutasjonsdiagnostikk. . Dersom første grads slektning har prematur hjerte/-karsykdom (menn < 55 år, kvinner < 60 år) eller har LDL-kolesterol over øvre normalverdi gir det et poeng. Dersom første grads slektning har xantom e ller arcus cornealis eller er under 18 år og har forhøyet LDL-kolesterol gir det 2 poeng. Dersom pasienten selv har utviklet prematur coronar sykdom gir det 2 poeng, dersom pasienten har utviklet prematur cerebral karsykdom eller perifer karsykdom gir det 1 poeng. Ved vurdering av kolesterolverdiene legges det vekt på betydelig forhøyet LDL-kolesterolverdi samtidig som pasienten skal ha normal HDL-kolesterol og normale fastende triglyserider. Dersom personen har LDL-kolesterol over 8,5 mmol/L gir det 8 poeng, dersom LDL-kolesterol er mellom 6,5 og 8,4 gir det 5 poeng, dersom LDL-kolesterol er mellom 5,0 og 6,4 mmol/L gir det 3 poeng og hvis LDL-kolesterol er mellom 4,0 og 4,9 mmol/L gir det 1 poeng. Dersom en ved klinisk undersøkelse finner xantomer i senene gir det 6 poeng, funn av arcus cornealis hos person under 45 år gir 4 poeng. Påvisning av funksjonell mutasjon i LDL-reseptor genet gir 8 poeng. Dersom personen scorer over 8 poeng anses diagnosen FH som sikker. Dersom score ligger mellom 6-8 er diagnosen sannsynlig, ved 3-5 poeng er diagnosen FH mulig.

Når er det aktuelt å behandle en pasient med FH ?

Oppstart av kolesterolsenkende behandling ved FH er avhengig av den totale kardiovaskulære risikoen og hvor høy kolesterolverdien er. Dersom en finner totalkolesterolverdi omkring 6-7 mmol/L hos en kvinne med FH vil en ofte vente til hun har fått barn for å unngå å behandle henne i svangerskap. Hos menn vil en ikke vente med oppstart av behandling. Hos barn og unge vil en først gjøre en totalvurdering av kardiovaskulær risiko og kolesterolverdier før en starter med kolesterolsenkende behandling. Ved påvist FH refunderes utgifter til kolesterolsenkende behandling selv om det ikke er påvist hjerte/-kar sykdom og selv om kolesterol er < 8 mmol/L (punkt 12, bokstav l).

 

Livsstilsintervensjon ved FH.

Ved diagnostisert FH vil en vanligvis ha som målsetting å forebygge røykestart eller å motiverer for røykeslutt, øke fysisk aktivitet og unngå overvekt .

Ved å gjennomføre kostendring med mindre fett, særlig mettet fett kan en oppnå 0-20 % reduksjon av kolesterol. Skummet melk og ikke animalsk fett anbefales.

Det anbefales rådgivning både i gruppe og individuell rådgivning. Ved påvist FH hos person under 18 år anbefales det alltid individuell rådgivning. Det er utarbeidet egne brosjyrer for FH-pasienter. En av dem kan en få gjennom Landsforeningen for Hjerte-lungesyke, den heter "Å leve med arvelig høyt kolesterol". Det er også utarbeidet egen kokebok den heter "Godt for ganen, godt for hjertet", skrevet av Leif Ose og Caroline Bergei. Dersom en ikke har tilgang til klinisk ernæringsfysiolog med spesiell kompetanse på familiær hyperkolesterolemi kan det være nyttig å bruke spørreskjemaet Smart Diet. Det er utviklet av Lipidklinikken på Rikshospitalet. Det er et grovscoringsverktøy som identifiserer de pasientene der det er noe å hente ved kostendring. Det er viktig å skape trygghet og lære barn å ta ansvar for kosten selv.

2.Polygen hyperkolesterolemi

Denne formen for hyperkolesterolemi er i betydelig større grad knyttet til livsstil sammenliknet med FH. Mange pasienter med type 2 diabetes har polygen hyperkolesterolemi. Denne lipidforstyrrelser debuterer sjelden før 30-års alderen. Den er i betydelig grad påvirkelig av livsstilsintervensjon. Da pasienten ikke har hatt hyperkolesterolemi fra barneårene anses polygen hyperkolesterolemi ikke å medføre så stor risiko for hjerte/-karsykdom som FH. Indikasjon for kolesterolsenkende behandling baseres på total kardiovaskulær risiko og kolesterolverdi. Der er ikke tilgjengelig noe gentest for polygen hyperkolesterolemi.

3.Familiær kombinert hyperlipidemi

Ved denne tilstanden ses både forhøyet kolesterol og triglyserider i en familie der en har holdepunkt for at tilstanden nedarves. Dersom det ikke er opphopning av hjerte/-karsykdom eller forhøyet kolesterol i slekten kaller en tilstanden for kombinert hyperlipidemi ut fra kolesterol- og trilglyseridverdiene. Mange type 2 diabetikere har familiær kombinert hyperlipidemi. Indikasjon og behandlingsmål baseres på total kardiovaskulær risiko og kolesterolverdier. Selv om det er god epidemiologisk dokumentasjon for at forhøyede triglyserider er forbundet med forhøyet kardiovaskulær risiko foreligger det foreløpig ikke kontrollerte intervensjonsstudier som i tilstrekkelig grad dokumenterer nytten av triglyseridsenkende behandling. På grunn av den epidemiologiske sammenhengen mellom hypertriglyseridemi og kardiovaskulær risiko vil mange prøve å senke de forhøyde triglyseridnivåene ved familiær kombinert hyperlipidemi. Statiner vil ha triglyseridsenkende effekt, dersom triglyseridverdiene er vedvarende over 1-2 mmol/L tross livsstilsintervensjon og kolesterolsenkende behandling det være aktuelt med Omacor . Der er ingen gentest tilgjengelig for diagnostikk av familiær kombinert hyperkolesterolemi.

4.Apo E hyperlipidemi

Tidligere ble denne dyslipidemien kalt type III hyperlipoproteinemi eller broad beta hyperlipoproteinemi. Dette er en relativt sjelden tilstand. I en fulltids lipidklinikk vil en lege vanligvis utføre utredning med mistanke om Apo E hyperlipidemi 3-4 ganger i året, mens utredning med mistanke om FH utføres flere ganger daglig. Da det er relativt typisk lipidprofil ved Apo E hyperlipidemi vil en kun gjøre utredning for mistenkt Apo E hyperlipidemi ved denne typiske lipidprofilen. Ved Apo E hyperlipidemi foreligger en mutasjon som medfører svær opphopning av intermediate density lipoproteins, såkalte IDL-partikler. Disse partiklene består av like mengder kolesterol og triglyserider. En vil derfor kreve at totalkolesterol og triglyserider er like høye og at verdiene av både kolesterol og trilgyserider er 8-10 mmol/L. Ved mistanke om Apo E hyperlipidemi kan det utføres Apo E genotyping ved Avdeling for Medisinsk genetikk, Haukeland Sykehus. Informasjon om denne analysen finnes på www.medgen.no. Det trengs 10 ml EDTA-blod, analysen utføres ved PCR teknikk.

Dersom en har sterk klinisk mistanke om Apo E hyperlipemi og gentest ikke gir konklusivt resultat kan det være indikasjon for lipidelektroforese. Ved lipidelektroforese ses et spesielt mønster som kalles broad beta. Dette mønsteret er påvirkelig for livvstilsendringer og sensitiviteten ved lipidelektroforese er derfor ikke 100 %. Lipidelektroforese nå er nedlagt som analyse ved LKB på Haukeland Sykehus fordi det er ekstremt sjeldent indikasjon for lipidelektroforese. Det er kun er noen få sjeldne tilstander som gir indikasjonen for lipidelektroforese, ønsket om å supplere genetisk undersøkelse med lipidelektroforese ved mistanke om Apo E hyperlipoproteinemi kan således gi indikasjon for lipidelektroforese. Dersom det rekvireres lipidelektroforese vil LKB ved Haukeland Sykehus sende prøven videre til Laborat orium for klinisk biokjemi ved Rikshospitalet.

Hvilke medikamenter er aktuell ved lipidforstyrrelser

Dersom en ikke oppnår tilstrekkelig effekt med livsstilsintervensjon og eventuelt statinbehandling eller dersom statiner ikke kan brukes kan det være aktuelt å bruke andre medikamenter. Statiner skal ikke gis til barn under 18 år eller til gravide. Som alternativ til statinbehandling eller som tillegg til statiner er resiner og nicotinsyre er de mest aktuelle. Tidligere brukte en resinet Questran, dette preparatet er nå lite i bruk. Tablettresinet Welchol kan brukes ved intoleranse for statiner, det kan være aktuelt å bruke Welchol til barn og gravide, studier pågår. Nicotinsyren Niaspan 2000 mg lar seg kombinere med statiner. Det pågår studier på kolesterol absorpsjonshemmeren ezetemibe. Dette preparatet ser ut til å kunne kombineres med alle statiner i alle doseringer. Alene gir dette preparatet 17% reduksjon i LDL-kolesterol, mens HDL-kolesterol går opp 3,5 %. Ved ekstrem hyperkolesterolemi slik en kan se det blant homozygote FH pasienter kan LDL-aferese være aktuelt. I sjeldne tilfeller har det også vært brukt LDL-aferese ved heterozygot FH.

I tillegg til kolesterolsenkende behandling gis det vanligvis actylsalicylsyre. Nytten av antioksidanter og folinsyre ved forhøyet kardiovaskulær risiko er omdiskutert.

Refusjon på blå resept

I felleskatalogen under punkt 12 bokstav l: kolesterolsenkende

preparater er teksten "Stønad ytes bare ved a: Arvelig hyperlipoproteinemi/

familær hyperkolesterolemi med økt risiko for hjerte-/karsykdom.

b: Hyperkolesterolemi med symptomgivende hjerte-/karsykdom

c: Minst 8 mmol/L i totalkolesterol til tross for lipidsenkende kostbehandling i minst 1 år. Det er tilstrekkelig at et av vilkårene er oppfylt. Behandlingen skal være instituert i spesialavdeling i sykehus eller spesialpoliklinikk eller av spesialist i indremedisin, pediatri eller almenmedisin. Ved senere foreskrivninger hos allmennpraktiserende lege skal denne påføre resepten hvilken spesialist eller spesialavdeling i sykehus/spesialpoliklinikk som har instituert behandling."

Dersom pasienten anses å ha tilstrekkelig høy kardiovaskulær risiko til at der er indikasjon for livsvarig kolesterolsenkende behandling vil kostnadene med slik behandling være svært høye. Det er viktig for pasienten å få stilt diagnosen FH for å få refundert utgiftene til kolesterolsenkende behandling. Legg også merke til at dersom kolesterol er over 8 mmol/L tross et års forsøk på livsstilsintervensjon kan det også gis refusjon selv om en ikke ha funnet holdepunkt for FH. Slik refusjon kan være aktuelt ved polygen hyperkolesterolemi.

Disse retningslinjene er skrevet etter oppdrag fra Laboratorium for klinisk biokjemi (LKB) ved Haukeland sykehus. LKB dekket også deler av reiseutgifter til besøk på Klinikk for forebyggende medisin på Ullevål Sykehus og reise og opphold ved konferanse om familiær hyperkolesterolemi på Skeikampen ved Lillehammer 1. til 3. februar 2002. Konferansen ble arrangert av Medisinsk genetisk laboratorium ved Rikshospitalet. Farmasøytisk industri gav støtte til arrangementet. Ledende forskere og klinikere fra Norge, Sverige og Danmark deltok. Retningslinjene baseres i hovedsak på gjennomgang av litteratur om utredning av lipidforstyrrelser, samtaler med erfarne klinikere som overlege Serena Tonstad og på notater flere nasjonale og internasjonale konferanser jeg har deltatt på de siste 5 årene.

 

Referanseliste

1. Wood, D. et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice: recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Atherosclerosis, 1998;140(2):199-270.

2. Claudi T et al. NSAM Handlingsprogram for diabetes. 2000.

3. Lemieux, I. et al. Total cholesterol/HDL cholesterol ratio vs LDL cholesterol/HDL cholesterol ratio as indices of ischemic heart disease risk in men: the Quebec Cardiovascular Study. Arch Intern Med, 2001;161(22):2685-92.

4. Harbitz F. Xanthomatosis og plutselig død. Norsk Mag Lægevidensk, 1936;97(7):1317-20.

5. Ose, L. An update on familial hypercholesterolaemia. Ann Med, 1999;31 Suppl 1:13-8.

6. Leren, T.P. et al. [Familial hypercholesterolemia--prognosis and treatment]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2001;121(13):1635.

7. Carlsen, S.M. and Hetlevik, I. [Familial hypercholesterolemia--not so dangerous as supposed?]. Tidsskr Nor Laegeforen, 2001;121(9):1127-9.

8. Defesche. Familial hypercholesterolaemia In: Lipids and vascular disease. Betteridge DL. London, 2000, 2000.

9. Bergei, C. Konferanse om familiær hyperkolesterolemi. Skeikampen, 2002.

10. Harris, W.S. et al. Safety and efficacy of Omacor in severe hypertriglyceridemia. J Cardiovasc Risk, 1997;4(5-6):385-91.